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Epatite virale: l

Epatite virale: l'esperto risponde

L'epatite virale è una malattia infettiva del fegato che ogni anno causa la morte di 1,5 milioni di persone in tutto il mondo. Nonostante questi dati non c'è una piena percezione nei confronti della patologia.

[...]

Epatologia

Epatite C

Eziopatogenesi


Il virus dell'epatite C, un piccolo virus appartenente alla famiglia dei Flaviviridae, genere Hepacivirus, è stato identificato nel 1989 ed è stato riconosciuto essere il principale responsabile delle epatiti che venivano precedentemente definite non-A non-B. L'HCV è costituito da una particella sferica, provvista di un rivestimento esterno di circa 50 nm di diametro. Il genoma virale è costituito da una molecola di RNA lineare ad elica singola, con polarità positiva di circa 9,5 kb, che è in grado di codificare la sintesi di proteine strutturali (una proteina del nucleocapside e due proteine del rivestimento esterno) e di proteine non-strutturali, importanti per la replicazione virale (includono una proteasi virale, una elicasi e una RNA-polimerasi RNA-dipendente).
La caratteristica forse più importante dell'HCV è la grande variabilità della sequenza genomica. Proprio sulla base di questa eterogeneità genetica, gli isolati virali che maggiormente differiscono nella sequenza genomica sono stati suddivisi in "tipi", o genotipi. All'interno di ogni genotipo sono stati successivamente raggruppati i virus isolati che, pur tra loro differenti nella sequenza genomica, non lo erano in grado tale da suggerire l'opportunità di una classificazione in un genotipo ulteriore; essi sono stati quindi raggruppati in numerosi "sottotipi". Secondo la classificazione proposta da Simmonds nel 1993, i diversi isolati di HCV dovrebbero essere compresi in uno dei sei genotipi (indicati con numeri arabi) che sono stati individuati e, all'interno di ciascun genotipo, in uno dei diversi sottotipi (indicati con lettere, minuscole, dell'alfabeto).
La distribuzione geografica dei diversi genotipi dell'HCV è ampiamente variabile. In Italia ed in Europa vi è una netta prevalenza del genotipo 1, ed in particolare del genotipo 1b.



Il genotipo 4 sembra essere diffuso principalmente nel continente Africano, ed in particolare in Zaire ed Egitto, mentre il genotipo 5 è quello più diffuso in Sud Africa; il genotipo 6 e i suoi sottotipi, invece, hanno la loro maggiore diffusione in Asia.
Rimane da definire quali genotipi hanno maggiore significato clinico: i genotipi 1a, 1b e 4 sembrano essere meno responsivi alla terapia con interferone, ma non è chiara la loro associazione con una diversa severità della malattia. L'importanza sul piano clinico della eterogeneità genomica dell'HCV rimane non del tutto chiarita, nonostante i numerosi studi condotti al fine di chiarire il suo eventuale rapporto con la patogenesi e la terapia dell'epatite cronica. Secondo dati recenti, proprio la natura di quasispecie dell'HCV potrebbe costituire un fattore di grande importanza nella storia naturale dell'infezione da HCV. La quasispecie è definita come una popolazione eterogenea di virioni ciascuno dei quali può differire dall'altro anche solo per una mutazione puntiforme del genoma. Solitamente, in un singolo soggetto con infezione primaria predomina una popolazione di virus omogenea dal punto di vista genetico, ma tuttavia essa può, probabilmente sotto la pressione della risposta immunitaria dell'ospite, modificarsi nel corso del tempo, portando all'emergenza di una o più popolazioni virali che, a seguito della modificazione genetica, abbiano ottenuto un "vantaggio" in termini di sopravvivenza della specie.

La conseguenza dell'eterogeneità genica dell'HCV e della sua capacità di mutazione genetica e quindi fenotipica sono probabilmente alla base dell'elevata frequenza di cronicizzazione dell'infezione (il virus sfugge al sistema immunitario dell'ospite), della possibile reinfezione anche con ceppi virali di genotipo diverso, della non soddisfacente efficacia della terapia con interferone e, da ultimo, ma non per questo meno importante, della difficoltà di allestire vaccini.

Epidemiologia


La diffusione dell'HCV è elevata in tutto il mondo.

Virus dell'epatite C
Diffusione:

Stimati circa 150 Milioni di portatori.
   

Stimati circa 2 Milioni di portatori.
L'HCV è responsabile di circa il 70% di tutte le epatiti croniche.


Negli Stati Uniti l'HCV è responsabile del 20% dei casi di epatite acuta, del 70% delle epatiti croniche e del 30% dei casi di malattia epatica avanzata (cirrosi). Secondo stime recenti dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, almeno il 3% della popolazione mondiale ha un'infezione cronica da HCV, e si ritiene che l'1-2% della popolazione residente in Europa occidentale e nel Nord America sia portatore cronico dell'HCV. L'epatite C, con 4 milioni di individui infetti negli Stati Uniti d'America e più di 1 milione in Italia, è quindi diventata anche nel mondo occidentale una delle più diffuse ed importanti cause di malattia cronica del fegato.

Modalità di Trasmissione


Il virus si trasmette prevalentemente con il sangue:

  • Post-trasfusionale: l'HCV è risultato essere il principale responsabile delle epatiti post-trasfusionali, molto frequenti prima della sua scoperta.



Dopo il 1985 l'incidenza delle epatiti C post-trasfusionali si era praticamente dimezzata mediante l'esclusione dalla donazione di sangue delle persone HIV positive, molti delle quali erano poi risultate coinfettate anche dall'HCV. Dopo il 1989 l'introduzione dello screening dei donatori per la ricerca dell'HCV ha ulteriormente ridotto i casi di infezione fino allo 0,02% per unità di sangue trasfusa. Dal 1993 la disponibilità di test più sensibili ha portato questa percentuale allo 0,001%. Pertanto il rischio di contagio trasfusionale attualmente può essere stimato in 1 caso ogni 100.000 unità di sangue trasfuso.


NB: Chiunque abbia ricevuto una trasfusione di sangue prima del 1992, anche se non ha alcun sintomo o segno clinico di malattia, dovrebbe eseguire il test per la ricerca dell'infezione da HCV.

  • Tossicodipendenza: il virus HCV è molto diffuso in questa popolazione di pazienti, nei quali è anche molto frequente la coinfezione con l'HIV (il virus dell'AIDS). La tossicodipendenza è il fattore di rischio prevalente per la trasmissione dell'HCV, sia in Europa che negli Stati Uniti. Nella figura in basso sono riportati i fattori di rischio principali nei casi di epatite acuta da HCV osservati negli Stati Uniti nel periodo 1983-1996, e dal grafico risulta evidente il ruolo principale della trasmissione mediante tossicodipendenza.

 

  • Esposizione professionale: l'HCV rappresenta un rischio anche per gli operatori sanitari; dopo una contaminazione accidentale con materiale infetto vari studi hanno riportato dall'1 al 10% di possibilità di contrarre l'infezione. Negli Stati Uniti comunque la prevalenza dell'infezione negli operatori sanitari è dell' 1%, e quindi non superiore a quella della popolazione generale.
  • Trasmissione parenterale inapparente: questa modalità di trasmissione assume una notevole importanza, e giustifica la diffusione dell'infezione anche in persone che non hanno avuto nessun tipo di esposizione nota al virus.
    Trasmissione sessuale: è possibile, ma risulta molto meno frequente rispetto all'HBV (circa l'1%), e non sembra proprio che questa via di trasmissione sia rilevante per la diffusione del virus.
  • Trasmissione Parenterale Inapparente.
    Strumenti chirurgici non ben sterilizzati:
    • dentista
    • agopuntura
    • ecc.
  • Altri strumenti non ben sterilizzati:
    • estetista
    • barbiere
    • tatuaggi, piercing
    • ecc.

Oggetti da toilette taglienti o abrasivi (rasoi, lamette, spazzolini da denti)

  • Trasmissione verticale: mediamente la percentuale di neonati da madri HCV positive che hanno contratto l'infezione è di circa il 5-6%. Questa percentuale aumenta notevolmente nel caso la madre abbia la coinfezione HCV+HIV (14-17%). Contrariamente a quanto osservato per la trasmissione dell'HIV, nel caso dell'HCV l'esecuzione del parto con taglio cesareo non si è dimostrata utile nel ridurre il rischio di infezione neonatale, così come non è stata dimostrata la trasmissione dell'infezione mediante l'allattamento, che pertanto non è controindicato.

Diagnosi


La dimostrazione dell'infezione da HCV si basa sulla ricerca degli anticorpi specifici contro il virus. Il test attualmente utilizzato per lo screening utilizza una metodica immunoenzimatica (test EIA o ELISA, Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) di terza generazione, in grado di identificare anticorpi diretti contro antigeni strutturali e non strutturali del virus, con una sensibilità di circa il 97%; se il test ELISA risulta positivo, per la conferma viene utilizzata una metodica ancora più specifica (test RIBA, Recombinant ImmunoBlot Assay) in grado di riconoscere singolarmente ciascun tipo di anticorpo.
Per stabilire invece il grado di replicazione virale, e quindi il grado di attività dell'infezione, viene misurata nel sangue la quantità di genoma del virus (HCV-RNA, concettualmente simile all'HBV-DNA del virus dell'epatite B). Tale test viene eseguito con metodiche di PCR o di bDNA (branched DNA signal amplification Assay).

Nella tabella a seguire sono riassunti i marcatori diagnostici attualmente disponibili:

Test
Applicazione
Commento
HCV-Ab (EIA)
Metodica di screening.
Indica infezione attiva o pregressa, ma non è in grado di distinguere tra forma acuta, cronica o risolta.
Sensibilità 97%
HCV-Ab (RIBA)
Test di conferma, da eseguire in tutti i casi di positività del test EIA.
 
HCV-RNA (PCR)
Rileva la presenza di RNA virale nel sangue.
Utile per il monitoraggio della risposta alla terapia, e per stabilire le probabilità di risposta in base al valore iniziale.
Positivo dopo 1-2 sett. dal contagio.
Un valore negativo non indica assenza del virus, per cui non può essere utilizzato per escludere la presenza di infezione.
Genotipizzazione
Identifica il genotipo del virus, distinguendo tra 6 genotipi e più di 90 sottotipi.
Utile per stabilire la durata del trattamento, più lungo per alcuni genotipi.
Il Genotipo 1 è il più frequente, sia in Europa che negli Stati Uniti, ed è quello associato ad una percentuale più bassa di risposta alla terapia.


Nella tabella a seguire viene illustrato un semplice schema interpretativo di tali test.

Interpretazione
Test ELISA
Test RIB
HCV-RNA
Epatite Cronica
+
+
+
Alterate
Infzione asintomatica
+
+
+
Normali
Infezione pregressa o latente (*)
+
+/-
-
Normali
Falsa positività
+
-
-
Normali



(*) Per esempio dopo risposta completa alla terapia.

Nella figura in basso viene schematizzato l'algoritmo diagnostico per la determinazione della infezione da HCV.




La biopsia epatica è poi di fondamentale importanza nel definire il danno istologico, stabilendo il grado (livello di infiammazione) e lo stadio (livello di fibrosi) del danno epatico. In soggetti con infezione cronica da HCV la biopsia epatica trova indicazione dopo un periodo di osservazione di almeno 6-8 mesi, in presenza di un persistente, oppure intermittente o anche solo episodico, aumento delle transaminasi. Meno chiaro è il ruolo della biopsia in soggetti con transaminasi persistentemente normali. Infatti, benché gran parte di questi soggetti abbiano una evidenza istopatologica di epatite cronica, il danno epatico è spesso modesto ed ancora incerto è l'atteggiamento terapeutico in questi casi.

Caratteristiche cliniche


L'infezione acuta da HCV è solitamente asintomatica o paucisintomatica, e solo raramente si manifesta con una epatite acuta (circa il 5% dei casi), mentre non è quasi mai causa di epatite fulminante. L'infezione ha però una elevata tendenza ad evolvere verso la cronicità (80-85%).

 




Ciò è probabilmente dovuto alla variabilità genetica del virus che gli permette di sfuggire al controllo del sistema immunitario, il quale non è quindi in grado di eliminarlo.
La malattia epatica resta asintomatica per molto tempo (in alcuni casi anche per sempre), per cui la maggior parte dei soggetti con l'infezione scopre casualmente il proprio stato, solitamente in seguito ad indagini ematochimiche effettuate per altre ragioni, che mettono in evidenza un aumento (spesso modesto) degli indicatori di citolisi epatica, cioè le transaminasi (SGOT/SGPT, AST/ALT). In generale, i soggetti con epatite cronica hanno livelli di transaminasi persistentemente, ma anche saltuariamente, elevati; è stata tuttavia dimostrata la presenza di un quadro di epatite cronica istologicamente documentata anche in pazienti con transaminasi normali per periodi prolungati.
L'evoluzione a lungo termine dell'infezione è molto variabile. Complessivamente, il 10-20% dei soggetti con epatite cronica da HCV potrà sviluppare, in un periodo di 20-30 anni, la cirrosi epatica.



Una volta che la cirrosi si è manifestata, il rischio di sviluppare un epatocarcinoma (tumore maligno primitivo del fegato) è di 1-4% all'anno. La stessa cirrosi, quando sia di grado severo, ha una mortalità di circa il 50% in 5 anni.
Alcuni fattori possono essere valutati come indicatori del rischio di progressione della epatite cronica da HCV:

Fattori virali:

  • Genotipo: il genotipo 1, ed in particolare il tipo 1b, sembra essere associato ad una evoluzione più severa;
  • Presenza di quasispecie: un numero più elevato di quasispecie virali è stato associato a forme più severe di epatite cronica.

Fattori dell'ospite:

  • Età al momento dell'infezione: persone più anziane sembrano avere una evoluzione peggiore;
  • Sesso e razza, anche se non vi sono ancora dati certi sulla influenza di questi fattori sulla evoluzione dell'infezione da HCV.

Altri fattori:

  • Consumo di alcol: la presenza di un elevato consumo di alcolici peggiora nettamente l'evoluzione dell'epatite cronica da HCV, aumentando la velocità di progressione verso la cirrosi e l'incidenza dell'epatocarcinoma;
  • Coinfezione da HBV: la presenza della duplice infezione C + B incrementa la severità della malattia ed il rischio di sviluppo dell'epatocarcinoma.

Manifestazioni extraepatiche


L'HCV può essere responsabile anche di manifestazioni cliniche extraepatiche, essenzialmente legate a disturbi del sistema immunitario indotti dallo stesso virus. Tali manifestazioni comprendono principalmente:

 

  • Crioglobulinemia mista: la crioglobulinemia mista è una sindrome clinica provocata dalla formazione di immunocomplessi formati dal virus e da anticorpi anomali, che precipitano in modo reversibile a basse temperature. E' caratterizzata da vari sintomi e segni, tra i quali principalmente astenia, dolori artro-muscolari, artrite, porpora cutanea e vasculite. A volte si possono associare anche neuropatia periferica sensitivo-motoria e glomerulonefrite. E' stato dimostrato che l'infezione da HCV è la causa principale di crioglobulinemia; la genesi di questa sindrome sarebbe dovuta sia alla partecipazione diretta dell'HCV nella formazione degli immunocomplessi, sia al disordine del sistema linfoproliferativo che può essere provocato dal virus stesso. La relazione tra l'HCV e la crioglobulinemia sarebbe confermata anche dalla riduzione dei sintomi secondari alla crioglobulinemia nei pazienti che rispondono alla terapia con l'Interferone. La presenza di crioglobuline è rilevabile in circa un terzo dei pazienti affetti da infezione da HCV, ma le manifestazioni cliniche compaiono solo nell'1-2% dei casi.
  • Patologie tiroidee: l'infezione da HCV può associarsi a patologie della tiroide quali ipo- o ipertiroidismo, o la tiroidite di Hashimoto. In questi casi è solitamente presente una positività per gli autoanticorpi anti-tiroide; tale manifestazione è più frequente nelle donne.
    E' quindi importante il monitoraggio della funzionalità tiroidea e degli autoanticorpi anti-tiroide prima di iniziare una terapia con interferone, poiché questo farmaco potrebbe peggiorare la situazione tiroidea.
  • Sindrome di Sjogren: una correlazione tra questa patologia e l'infezione da HCV è stata riscontrata in percentuali variabili dal 10 al 50% dei casi. Anche in questo caso il virus eserciterebbe un ruolo indiretto tramite la stimolazione cronica del sistema immunitario. Come per la crioglobulinemia, anche per la Sindrome di Sjogren sono stati osservati miglioramenti in corso di terapia con interferone.
  • Glomerulonefriti: questa forma di patologia renale osservata in corso di infezione da HCV sembra essere riconducibile alla presenza di una crioglobulinemia mista.
  • Porfiria cutanea tarda: è una malattia provocata da un deficit enzimatico (la uroporfobilinogeno-decarbossilasi epatica) e si manifesta con fragilità della cute, con formazione di vescicole e bolle. L'associazione con l'infezione da HCV è stata riscontrata in oltre un terzo dei pazienti affetti da porfiria cutanea tarda.

Prevenzione


Un vaccino efficace nei confronti dell'infezione da HCV non è disponibile. I problemi relativi alla sua messa a punto sono molti: la grande variabilità genomica e la natura quasispecie dell'HCV, la difficoltà di individuare se esiste, e quale eventualmente sia, la risposta anticorpale protettiva e, più in generale, le scarse conoscenze sulla patogenesi dell'epatite C, nonché la limitatezza del modello sperimentale.
Pertanto, le uniche forme di prevenzione possibili sono quelle di tipo comportamentale e di igiene sanitaria, quali:

  • evitare l'uso in comune di strumenti taglienti o abrasivi (aghi, siringhe, rasoi, spazzolini, forbicine, ecc.);
  • evitare pratiche quali tatuaggi e body piercing se effettuate da personale non preparato;
  • sterilizzare adeguatamente i presidi medico-chirurgici;
  • effettuare un adeguato controllo dei donatori di sangue.

Proprio quest'ultimo aspetto ha consentito di ridurre drasticamente il numero delle epatiti post-trasfusionali.

Profilassi post-esposizione


I dati attualmente disponibili indicano che non sono disponibili rimedi efficaci in caso di esposizione accidentale al virus.
E' stata dimostrata la non efficacia della somministrazione di immunoglobuline e non vi è alcuna evidenza di beneficio clinico mediante l'impiego di farmaci antivirali o di interferone dopo un' esposizione a rischio.
Tuttavia è importante che una persona esposta al rischio di contagio venga adeguatamente controllata nel tempo, in modo da avere la possibilità di effettuare una diagnosi precoce in caso di avvenuto contagio.

Prima pubblicazione: martedì 6 febbraio 2007
Ultima revisione successiva: giovedì 8 ottobre 2009